Covid19 patogenezini anlamada son gelinen yaklaşım bizi çözüme yaklaştırdı!

 

Merhaba,

Aşağıda 20 ağustos 2020 ye ait bir çalışmanın linki hemen aşağıdadır ve en altta ise çevirisi iletilmiştir.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7440159/

Konuyu ufak bir açıklamayla anlatıp makaleyi incelemeniz buraya  bırakacağım.

Çalışmada, Covid19 için tedavi seçeneği olarak metilen mavisi önerilmiştir.

Metilen mavisi normalde tedavi protokolünde yoktur. Çalışmada tedaviye Vitamin C ve N asetil sistein de eklenmiştir. ( Bu ikisi ülkelere göre tedavi protokolünde vardır. Bizde de var)

Çalışmada, Metilen mavisinin kandaki oksijenlemeyi %100 oranına çıkardığı belirtilmiştir. Ve tedaviye eklersek yoğun bakım süresi kısalabilir önerisinde bulunulmuştur.

Bu konudaki mart ayı yazımı yine bu web sitemde şu linkten okuyabilirsiniz.

https://www.aysegulcoruhlu.com/bagisiklik/metilen-mavisi-koronada-nefes-aldirir-mi/

Bana göre bu makalede önemli konu ; hastalığın patogenezini anlamakta gelinen yoldur. Şu şekilde:

Hastalığın makrofajların fazla aktive olmasına bağlı olduğu bir süredir bilinmekteydi. (Buradaki makrofajlar M1 tipi makrofajlardır.) Çalışmada, bu makrofajlardan salınan nitrik oksitin ve ondan oluşan nitritler ve peroxinitritler, virüs öldürücü etkileri yanında, hastanın organlarına covid19un verdiği zararın   sebebi olarak da şüpheliler listesine konulmuştur. Benim başlangıçtan beri hastalığın temel patogenezi olarak gördüğüm budur. Yani M1 makrofajlar ve Th1 T lenfositler aracılı, Nitrik oksit üstünden üretilen peroxinitritler denen serbest radikallerin  fazlalığının nötralize edilememesidir. Bu Nirozatif stres denen ( oksidatif stresin nitritler ile olanı) durum, virüs öldürme çabasının yanında hastaya da zarar vermektedir.Bu patogenezi 6 mart tarihi ile ilk paylaşımım olan şu linkten okuyabilirsiniz. Bu yazımda çözüm önerisi olarak, bu zararı yok eden thiol ve sülfürlerin kullanılmasının vurgulanmıştır.

https://www.aysegulcoruhlu.com/makaleler/corona-virusu-diger-virusler-ve-bagisiklik/

Ayrıca youtube kanılımda çizimli anlatım mevcuttur. Linki şurda:

https://www.youtube.com/watch?v=mH1prQgEOoY

Çalışmada geçen Vitamin C konusu hakkında bilgilerimizi tazelemek isterseniz, Vitamin C tedavide nasıl işe yarar, web linki şu:

Vitamin C; İnsanların Üretemediği Vitamin

Vitamin C ye ait youtube linkim şurada:

https://www.youtube.com/watch?v=NGKO0R8GIH4

Çalışmada vurgulanan makrofajların aktivasyonu nasıl olur da sitokin fırtınası yapar, bu ne demektir, diyorsanız; ayrıntılı anlatım ile linki şudur:

https://www.aysegulcoruhlu.com/makaleler/covid19da-bagisikligin-fazla-calismasi-neden-oluyor/

 

Bu yazımın amacı, gelinen noktada hastalık patofizyolojisine yaklaşımın yazılarım ile paralellik göstermesi sebebiyle merak edenler için anlaşılır kaynak olmaktır. Yazıları daha önceden okuyanlar tıbbi konuları kavramakta zorlanmış iseler de, giderek genel akımda da aynı şeyleri tekrar tekrar duydukça kavramak kolaylaşacaktır.

Bu çalışmanın bana göre minik bir algoritma eksiğini de  eklemek isterim: Çalışma sonucu; nitrik oksidi ve nitratları azaltmanın anlamlı olabileceğini, antioksidan tedavilerin yararını belirtir. Ancak benim altını çizmek isteğim nokta en başından beri aynıdır:

Covid19 da thiol eksikliği giderilmeli, redox potansiyeli arttırımalı, Th2 lenfositler ve M2 makrofajlar aktive edilmelidir.

Sevgi ve saygılarımla.

20 eylül 2020

 

Bahsi geçen makalenin Türkçesi:

Kritik derecede hasta COVID-19 hastalarının tedavisi için metilen mavisi -vitamin C-N-asetil sistein uygulaması, bir faz-I klinik deney raporu :

COVID-19, şiddetli akut solunum sendromuna neden olan küresel bir felaket olaydır. Hastalığın mekanizması belirsizliğini koruyor ve hipoksi ana komplikasyonlardan biridir. Tedavi için halihazırda onaylanmış bir protokol bulunmamaktadır.

COVID-19’un neden olduğu mikrobiyal tehdit, makrofajların aktivasyonunun büyük miktarda enflamatuar molekül ve nitrik oksit (NO) üretmesine neden olur.

Makrofaj popülasyonunun proinflamatuar bir fenotipe aktivasyonu, kendi kendini güçlendiren bir döngüyü indükler.

Oksidatif stres ve NO, hastayı öldürebilecek kademeli bir inflamatuar durum oluşturarak bu döngüye katkıda bulunur.

Bu kısır döngüyü basit bir çare ile kesmek, kritik hastaların hayatlarını kurtarabilir.

25 ICU COVID-19 hastasında ve 25 sağlıklı bireyde nitrit, nitrat (NO metabolitleri), methemoglobin ve prooksidan-antioksidan denge seviyeleri ölçüldü. Son tedavi seçeneği olarak beş hastaya metilen mavisi-C vitamini-N-asetil Sistein (MCN) uygulandı.  Beş hastadan dördü tedaviye iyi yanıt verdi. Sonuç olarak, NO, methemoglobin ve oksidatif stres, kritik COVID-19 hastalığının patogenezinde merkezi bir rol oynayabilir. MCN tedavisi bu hastaların hayatta kalma oranını artırıyor gibi görünmektedir. Ölümcül NO, oksidatif stres ve sitokin kaskad sendromuna yol açan makrofaj aktivasyonunun kısır döngüsü dikkate alındığında; MCN’nin terapötik etkisi makul görünmektedir.

Kritik hastalık durumunun patogenezinin daha iyi anlaşılması, mantığa dayalı klinik terapötik stratejiler geliştirmek ve hangi hasta alt kümelerinin hastalığın ciddiyeti açısından yüksek risk altında olduğunu belirlemek için çok önemlidir.

SARS-CoV-2, makrofajların aktivasyonunun, COVID-19 hastalarında ölümün ana nedeni olan sitokin fırtına sendromu olan büyük miktarda inflamatuar molekül üretmesine neden olur (Alunno ve diğerleri, 2020). Ayrıca, diğer hastalıklarda, bir kısır döngüye yol açan makrofaj aktivasyonu üzerine indüklenebilir nitrik oksit (iNO) (Miclescu ve Wiklund, 2010) ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) (Shehat ve Tigno-Aranjuez, 2019) aşırı üretiminin meydana geldiği bilinmektedir.

NO ve oksidatif stres, COVID-19 hastalarında ana komplikasyonlardan biri olan hipoksinin artmasında merkezi bir rol oynayabilir mi? Bu NO ve ROS kısır döngüsü, etkili ve yoğun bir anti-NO ve anti-oksidan tedavisi kullanılarak kesintiye uğratılabilir mi?

Tıpta, metilen mavisi (MB, oksitlenmiş form, mavi renk), ancak indirgenmiş form (LMB: Leucomethylene blue, renksiz), sıtma, cerrahi, ortopedi, bakteriyel, viral enfeksiyonlar ve benzeri gibi farklı hastalıklarda kullanılmıştır. cetera (Hamidi Alamdari ve diğerleri, 2020).

COVID-19 hastalarında hipoksinin olası bir nedeni, hemoglobinde bulunan demirin demirden ferrik forma oksidasyonundan kaynaklanan methemoglobinemidir. Oksidasyon, hemoglobinin oksijen taşıma kapasitesindeki bir azalma ile ilişkilidir (Hamidi Alamdari ve diğerleri, 2020).

Bu çalışmada nitrit, nitrat (NO metabolitleri), methemoglobin (met-Hb) ve prooksidan-antioksidan dengesinin (PAB) yoğun bakım hastalarında hipoksiyi yoğunlaştıran faktörleri içerdiği tahmin edilmiştir. Standart bakımlardan sonra, doktorları tarafından son aşamada olduğu karakterize edilen kritik derecede hasta olan beş COVID 19 hastası, şefkatli bir tedavi olarak MB, C vitamini ve N-asetil Sistein ile uygulandı ve daha büyük bir klinik çalışmaya dahil edildi.

Bu çalışma, sağlıklı bireylere göre hastalarda nitrit, nitrat, met-Hb ve oksidatif stresin önemli ölçüde arttığını göstermiştir. Bu, COVID 19 hastalığında gözlemlenen inflamatuar süreç ve makrofaj aktivasyonu ile uyumludur (Alunno ve diğerleri, 2020; Wang ve Ma, 2008).

Hipoksiye neden olan patofizyolojide yer alan bu faktörleri göz önünde bulundurmanın mantığı aşağıdaki gibidir:

Mikrobiyal tehdit, koronavirüs tarafından tetiklenir, makrofajların aktivasyonunun büyük miktarda iltihaplanma aracıları ve nitrik oksit (NO) gibi diğer moleküller üretmesine neden olur.

NO, NO oluşumunun miktarına ve kaynağına bağlı olarak proinflamatuar ve antiinflamatuar ajan olarak hareket eder (Kobayashi ve Murata, 2020). Makrofajla indüklenebilir nitrik oksit sentazın (iNOS) iltihabı dolaştırdığı belgelenmiştir (Wang ve diğerleri, 2018). Sitokin uygulamasının ardından, sepsis, ülseratif kolit, artrit, multipl skleroz ve tip I diyabet gibi birçok hastalıkta artmış nitrit seviyelerinin tespit edildiği bildirilmektedir (Hibbs ve diğerleri, 1992). Ayrıca, çeşitli enflamatuar hastalıkların seyri sırasında aşırı NO üretilir (Clancy ve Abramson, 1995). Patolojik inflamasyonda monositler ve makrofajlar için anahtar bir rol olduğu bildirilmektedir; ve COVID-19’lu hastalarda makrofaj aktivasyonunu modüle etmek için ileriye dönük tedavi stratejileri hakkında devam eden bir tartışma vardır (Merad ve Martin, 2020).

Sonuçlarımız COVID-19 hastalarında nitrit ve nitrat kan seviyelerinde artış olduğunu gösterdi. Makrofajla indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS), lokal ve sistemik nitrit artışlarına yol açan büyük miktarlarda NO açığa çıkaran enflamasyonu takiben 2 ila 3 büyüklük sırası indüklenebilir. (Kleinbongard ve diğerleri, 2003).

Sonuçlarımız ayrıca COVID-19 hastalarında oksidatif stres seviyelerinin arttığını gösterdi. NO, oksidatif / nitrozatif stresin ana kaynaklarından biridir. NO, hücrelere zarar veren oldukça reaktif bir tür olan peroksinitrit (ONOO−) oluşturmak için süperoksit (O2 • -) gibi reaktif oksijen türleriyle reaksiyona girebilir. Öte yandan, COVID-19 ile ilişkili koagülopati, derin ven trombozu (DVT), pulmoner emboli (PE), iskemik inme, miyokard enfarktüsü gibi venöz ve arteriyel trombotik olayların ortaya çıkması olarak bildirilmektedir ve sistemik arter olayları (Becker, 2020). İNOS tarafından üretilen nitrik oksit (NO), koagülasyon anormallikleri ve organ disfonksiyonunun kritik bir aracısı olarak kabul edilir. . Seçici iNOS inhibisyonunun, sepsis kaynaklı pıhtılaşmanın zayıflaması ve endotel disfonksiyonu ile ilişkili olduğu kanıtlanmıştır.

Oksidatif / nitrozatif stresin azaltılması muhtemelen iNOS blokajının sağladığı faydalı etkilere katkıda bulunur (Matejovic ve diğerleri, 2007). Çok sayıda çalışma, hem trombüs oluşumunun hem de pıhtı erimesinin oksidatif stres tarafından düzenlendiğini ortaya koymuştur. Derin ven trombozunun çözülmesinden sonra, D-Dimer artacaktır ve oksidatif stres çözülmeyi destekleyebilir (Gutmann ve diğerleri, 2020). Vakalarımızda artmış oksidatif stres ve D-Dimer gördük.

Enflamatuar hastalıklarda CRP ile nitrit arasında önemli bir ilişki vardır. Bu hastalığın tedavisi sırasında nitrit ölçümünün hem tanısal hem de prognostik bir araç olabileceği öne sürülmektedir (Ersoy ve ark. 2002). Ayrıca muhtemelen oksidatif stresi artırmaya ikincil olarak hastalarda nitrit ve CRP seviyelerinde bir artış gözlemledik.

Nitrit, RBC zarından geçer. Nitrit anyonunun Hb’yi Met-Hb’ye oksitlediği ve ayrıca Hb’yi degrade ettiği ve bunun da hipoksi, bilirubin ve demirin artmasına neden olduğu bilinmektedir.

Oksidatif stres ve inflamasyon, çeşitli biyolojik hedeflerin oksidasyonu ve nitrozasyonu yoluyla organ hasarına katkıda bulunan reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin (ROS ve RNS) aşırı üretimi ile hastalıkları kötüleştirmek için bir kısır döngü oluşturarak eş zamanlı olarak birbirleriyle etkileşir ve etkilerini şiddetlendirir. lipidler, tioller, amino asit kalıntıları, DNA bazları ve düşük moleküler ağırlıklı antioksidanlar dahil olmak üzere hücrenin bileşenleri (Yegın vd., 2015).

Kanıtlar, yaşlı insanların ve önceden var olan çoklu hastalık durumlarına sahip olanların COVID-19’dan ciddi sağlık sonuçları geliştirme riskinin daha yüksek olabileceğini göstermiştir. “Oxi-inflamm-aging“, yaşlanmaya eşlik eden kronik düşük dereceli sistemik inflamasyon fenomeni anlamına gelir. Yaşlanan hücrelerin, bu yaşlanma hücresi, bağışıklık hücrelerinin aktivasyonundan bağımsız olarak kronik iltihaplanmaya neden olan pro-enflamatuar sitokinlerin salgılanmasını uyaran azalmış bir çoğalma kabiliyetine sahiptir. Bu iltihaplanma ayrıca oksidatif / nitrozatif strese neden olabilecek yüksek ROS ve RNS seviyelerine yol açar. Oksidatif / nitrozatif stres, vücuttaki proinflamatuar yolların aktivasyonuna da yol açabilir ve yaşa bağlı birçok hastalığın patogenezine katkıda bulunur. Bu nedenle, yaşa bağlı Enflamasyon, oldukça oksidatif / nitrozatif strese neden olan NO üretimini (iNOS tarafından) şiddetlendirir (Matsushita ve diğerleri, 2020).

Yakın zamanda önerilen protokolümüzde (Hamidi Alamdari ve ark., 2020), klinik araştırmada hastaların tedavisi için MB, C vitamini ve N-asetil Sistein kullanılmasının ardındaki mantığı ayrıntılı olarak açıkladık ve diğer nedenleri de açıklayacağız.

 Sonuç

Bu klinik denemenin ilk sonuçları, şiddetli COVID-19’un MB, C vitamini ve N-asetil Sistein karışımı ile tedavisinin güvenli ve uygulanabilir olduğunu gösterdi. Azaltılmış MB’nin hızlı ve gecikmiş etkileri vardır. Hızlı etki, met-Hb’yi azaltarak SPO2’yi% (Tüm hastalar% 100 oksijen almıştır) artırır. Gecikmiş etkiler, normalde yavaş olan NADPH-methemoglobin redüktazın hızlanması, CRP seviyesi ve LDH gibi inflamatuar belirteçlerin iyileştirilmesi ve ayrıca antimikrobiyal etkiye bağlı olabilecek hastalık şiddetinin azalması yoluyla olur. İndirgenmiş metilen mavisi (LMB) uygulamasının optimal süresinin, hastaya hastalığın çok şiddetli bir aşamasına ve çoklu organ tutulumu ve başarısızlığına girmeden önce olması gerektiğini öneriyoruz. Yazarların görüşüne göre, daha fazla hastada doğrulanırsa ve randomize çok merkezli bir klinik çalışmada doğrulanırsa, gözlenen sonuçlar COVID-19 enfeksiyonu mortalitesini ve YBÜ ortalama kalış süresini önemli ölçüde azaltabilir.